1976年，蒂娅·里欧妮出演电视剧《查理的天使》，由此为公众所知。

1989年，参演电视剧集《圣巴巴拉》（该剧于1984年首播），剧中饰演丽莎·迪纳波利。

1992年，她主演情景喜剧《盲风》。

1995年，与威尔·史密斯及马丁·劳伦斯共同主演的影片《绝地战警》上映。

1998年，她首次担任制片人制作并出演影片《生活快车道》。

2001年，担任联合国形象大使。

2005年，她和金·凯瑞完成了喜剧《新抢钱夫妻》。

2007年又与本·金斯利合作出演犯罪喜剧《你杀了我》，她还担任此片的制作人。

2008年与英国演员瑞奇·热维斯合作拍摄了充满想象力的喜剧片《鬼镇》，片中饰演弗兰克遗孀、考古专家格温。

2009年她又与比利·鲍伯·松顿合作拍摄《成功的气味》。

2014年9月，由其主演的《国务卿女士 第一季》在美国首播，她在剧中饰演女主角伊丽莎白·麦克德。同年11月，被提名 2015年美国“人民选择奖”秋季新剧最受欢迎女演员。次年，主演的《国务卿女士 第二季》迎来前美国国务卿玛德琳-奥尔布赖特在剧中客串。

2017年3月，美国哥伦比亚广播公司电视台播出由蒂娅·里欧妮主演的《国务卿女士 第三季》，此剧曾因涉嫌影射菲律宾总统而遭到菲律宾大使馆的抗议。该系列剧的第四到第六季也先后于2017年至2019年播出，剧中她继续担任第一女主角。其参演的《独角兽之死》，预计2024年在美国上映。